1998年5月,參演的災(zāi)難片《希爾達(dá)颶風(fēng)》上映,因此正式進(jìn)入演藝圈。2001年6月,主演的劇情片《大腦風(fēng)暴》上映,在劇中飾演中學(xué)生neto；9月,聯(lián)合喬斯·多蒙特,瓦格納·馬拉,沃爾特·塞勒斯主演的劇情片《太陽背面》在意大利上映。人物寫真2003年3月,主演海科特·巴班克執(zhí)導(dǎo)的劇情片《卡蘭迪魯》；3月31日,參演的愛情片《斯通夫人的羅馬春天》上映；6月27日,與卡梅隆·迪亞茨,德魯·巴里摩爾,劉玉玲合作出演的動作喜劇片《霹靂嬌娃2》在美國上映；11月21日,參演的愛情喜劇片《真愛至上》上映,在片中飾演了外表內(nèi)斂羞澀,內(nèi)心狂野如火的辦公室戀情男主角卡爾。羅德里格·桑托羅2004年,與馬修·福克斯,特里·奧奎因等合作出演科幻懸疑劇《迷失》。2005年1月,參演奇幻電視劇《HojeéDiadeMaria》；9月,主演動作片《斯巴達(dá)300勇士》。2007年,與萊昂納多·梅德羅斯合作主演的劇情片《絕非偶然》在巴西上映；6月,主演的動作片《紅帶高手》上映。2008年,與羅斯·麥高恩合作主演傳記片《黑色綠洲》；2月,參演WalterLimaJr.執(zhí)導(dǎo)的劇情片《荒腔走板》；5月21日,參演的傳記片《切·格瓦拉：游擊隊》上映；5月29日,與埃莉·梅黛洛斯,馬蒂娜·古斯曼合作主演的劇情片《獅子籠》上映,在片中飾演死者Nahuel的朋友Ramiro。2009年2月25日,由格倫·費(fèi)卡拉,約翰·雷夸聯(lián)合執(zhí)導(dǎo)的喜劇片《我愛你莫里斯》在法國上映,其在片中主演斯蒂文·拉塞爾的同性情侶。2011年1月,聯(lián)合安妮·海瑟薇為動畫片《里約大冒險》配音；3月25日,參演由羅蘭·約菲執(zhí)導(dǎo)的劇情片《秘密》上映；9月12日,參演oséHenriqueFonseca執(zhí)導(dǎo)的劇情片《球場情圣埃萊諾》上映。2012年5月,與卡梅隆·迪亞茨等人合作出演的愛情喜劇片《孕期完全指導(dǎo)》上映；隨后,與妮可·基德曼合作主演的傳記片《海明威與蓋爾霍恩》上映；8月15日,出演的動作片《背水一戰(zhàn)》上映。2013年4月,主演由諾姆·穆羅執(zhí)導(dǎo)的劇情戰(zhàn)爭片《300勇士:帝國崛起》,在片中飾演率軍進(jìn)攻斯巴達(dá)的波斯王薛西斯。2014年4月,為動畫片《里約大冒險2》中的Tulio配音；9月,參演費(fèi)爾南多·梅里爾斯執(zhí)導(dǎo)的愛情片《里約,我愛你》上映。2015年1月,聯(lián)合威爾·史密斯主演的愛情片《焦點》上映；3月,為記錄片《大自然在說話》配音。2016年1月,聯(lián)合娜塔莉·波特曼主演的西部動作片《拿起槍的簡》上映；3月10日,主演的災(zāi)難片《地心營救》上映,并憑借該片獲得NAACP形象獎最佳男配角獎；8月12日,與杰克·休斯頓合作主演的冒險片《賓虛》在美國上映,在片中飾演上帝之子耶穌。羅德里格·桑托羅2017年3月28日,與科林·費(fèi)斯合作參演的喜劇短片《真愛至上：紅鼻子日特別集》上映。2018年4月,聯(lián)合埃文·蕾切爾·伍德,坦迪·牛頓等主演的西部科幻片《西部世界第二季》上映；6月21日,參演的劇情片《翻譯家》上映,在片中飾演哈瓦那大學(xué)俄文教授馬林；9月7日,與凱文·德·保拉,萊昂納多·利馬·卡瓦爾霍等合作參演的傳記片《貝利：傳奇的誕生》在中國大陸上映。2019年6月27日,與保羅·維列納合作主演的冒險片《莫妮卡的冒險》上映；12月6日,主演的劇情片《報復(fù)》上映。2020年3月,聯(lián)合埃文·蕾切爾·伍德,坦迪·牛頓參演的西部科幻劇《西部世界第三季》上映,在片中飾演通緝犯赫克托；8月,主演的科幻片《超能計劃》播出。

羅德里格·桑托羅身高近190厘米,是一個名副其實的“花瓶系”男演員,他不但擁有迷人的五官,還擁有很好的身材,在歷史戰(zhàn)爭片《300勇士：帝國崛起》中,他為了角色放下身段,顛覆自我,將自己柔軟且勻稱的胸肌展露無遺,俊美的臉蛋被濃妝和鼻環(huán)遮蓋,只剩下小麥膚色在黃金裝的鮮明對比下愈發(fā)誘人,大幅度的裝扮成了整個劇組里“賣肉”最多的男影星,他無論是在香水廣告,還是影視作品中,身上總有一種能讓觀眾過目不忘的理由。