2003年,申東旭參加KBS電視臺第20期公開招募合格演員,從而正式進入演藝圈。2004年6月6日,與池賢宇,吳允兒等聯(lián)袂主演的青春勵志劇《你會知道的》在KBS電視臺播出；9月8日,出演的女性勵志劇《第二次求婚》在KBS電視臺播出；9月13日,與安在旭,蔡琳等共同出演的都市言情喜劇《噢！必勝,奉順英》在KBS電視臺播出,飾演吳必勝同父異母的兄弟吳俊秀；11月8日,與蘇志燮,林秀晶等合作出演的親情劇《對不起,我愛你》在KBS電視臺播出。2005年2月16日,與宋允兒,車仁表共同出演的都市愛情劇《悲傷較量》在SBS電視臺播出；6月11日,與李鐘原,姜南吉等合作出演的家庭情感劇《再見吧,悲傷》在KBS電視臺播出。2006年3月13日,與李秀景搭擋主演的青春愛情劇《靈魂伴侶》在MBC電視臺開播,飾演滿口甜言蜜語的花花公子東旭；9月18日,搭擋韓智慧主演的職場勵志劇《白云階梯》在KBS電視臺開播,飾演沒有醫(yī)療資格證的假醫(yī)生崔鐘秀。2007年5月16日,與樸信陽,樸真熙等共同出演的都市愛情劇《錢的戰(zhàn)爭》在SBS電視臺播出,飾演高利貸業(yè)者河宇成,他憑借該劇獲得SBS演技大賞新星獎。2008年3月5日,與金荷娜,樸龍河共同出演的都市愛情劇《愛情正在直播》在SBS電視臺首播。2010年1月4日,與金志勛,崔貞媛領銜主演的都市情感劇《請摘星星給我》在SBS電視臺首播,飾演JK生命系統(tǒng)支援部部長元俊河。2016年11月21日,出版?zhèn)€人獨立創(chuàng)作的第一本長篇科幻小說《???,????》。2017年5月22日,與李詩英,金英光,金泰勛等合作出演的推理懸疑劇《守望者》在MBC電視臺首播,飾演神父李冠宇,他憑借該劇獲得MBC演技大賞月火劇部門黃金演技獎提名；8月16日,發(fā)行個人首張音樂專輯《????》。2018年3月10日,與李光洙,鄭裕美等共同出演的都市情感劇《Live》在tvN有線電視臺播出,飾演正直能干,重義氣,性格好的警長崔明浩；10月11日,搭擋權(quán)俞利主演的都市情感劇《大長今在看著》在MBC電視臺首播,飾演擁有絕對味覺的超能力者韓山海,他并憑借該劇獲得MBC演藝大賞情境喜劇部門最佳藝人獎。2020年1月6日,與韓石圭,安孝燮,李圣經(jīng)等聯(lián)合主演的醫(yī)療愛情劇《浪漫醫(yī)生金師傅2》在SBS電視臺首播,飾演骨科醫(yī)生裴文正；6月1日,與韓藝璃,金基石,秋瓷炫等聯(lián)合主演的家庭情感劇《了解的不多也無妨,是一家人》,飾演P&Fbook出版社副代表林建周。2022年,參演電視劇《今天開始我們》。

2017年1月起,申東旭透過DAUM網(wǎng)站storyfunding平臺,以“培養(yǎng)宇宙狂粉”為主題進行公開募款,該款項并與茶山BOOKS出版社共同捐贈480冊科學圖書給韓國白血病兒童癌癥協(xié)會；6月,與其他明星一起將舊衣捐贈至黎巴嫩,給逃離敘利亞內(nèi)戰(zhàn)的難民們；同年,申東旭發(fā)行的個人專輯一年收益,都捐贈給無法治愈的患者。2018年5月,申東旭成為韓國白血病兒童癌癥協(xié)會的宣傳大使,參與兒童癌癥認知宣導,治療基金籌募等相關(guān)活動。