2005年,薛皓文參演的當(dāng)代愛情劇《滴血翡翠》開播,他也因此正式進(jìn)入演藝圈。2006年,薛皓文與藍(lán)正龍,秦嵐合作主演的劇情片《十日天堂》在中國(guó)內(nèi)地上映,他在片中飾演率真,搞笑的小六,這也是他首次主演電影作品；隨后,他與劉燁,沈佳妮合作出演的都市愛情劇《向天真的女生投降》播出；同年,其與唐國(guó)強(qiáng),陳好等合作出演的古裝劇《大敦煌》播出,這是他首次參演古裝題材電視劇。2007年,薛皓文搭檔唐嫣主演的愛情片《離別也是愛》在中國(guó)內(nèi)地上映,他在片中飾演執(zhí)著于自己音樂理想中的年輕人陳東,他憑借該劇獲得第14屆北京大學(xué)生電影節(jié)最佳新人提名；隨后,他參演的古裝劇《臥薪嘗膽》播出；同年,其主演的都市情感劇《你是蘋果我是梨》在中央電視臺(tái)電視劇頻道播出,在劇中飾演充滿活力,熱情執(zhí)著的劇作家黃超。2008年,薛皓文與秦俊杰,柏栩栩等合作出演的漫改青春勵(lì)志劇《網(wǎng)球王子》在東方衛(wèi)視播出。2009年,他與周一圍,徐梵溪等合作出演的農(nóng)村劇《八百里洞庭我的家》在湖南衛(wèi)視播出；同年,他參演的《網(wǎng)球王子》第二部《加油！網(wǎng)球王子》播出。2013年,薛皓文與劉佩琦,顏丹晨等合作主演的抗戰(zhàn)劇《暗渡》在湖南經(jīng)視播出,在劇中飾演外表男兒氣十足,內(nèi)心卻充滿糾結(jié)的鐵血軍人老五；同年,他主演的抗戰(zhàn)劇《生死兄弟之鋼魂》播出,在劇中飾演解放軍六營(yíng)營(yíng)長(zhǎng)陸云喜。2014年,薛皓文與劉燁,趙文卓等合作主演的懸疑推理片《全城通緝》在中國(guó)內(nèi)地上映,在片中飾演警察楊勇；隨后,他參演的當(dāng)代都市劇《溫暖的日子》播出。2015年,薛皓文與張豐毅,沈培藝等合作主演的抗戰(zhàn)劇《國(guó)家記憶》播出,在劇中飾演段家二公子段安國(guó)；同年,他主演的抗戰(zhàn)劇《第一傘兵隊(duì)》在央視八套播出,在劇中飾演高傲自負(fù)的王牌飛行員駱云深。2017年,薛皓文與馬麗,艾倫,沈騰合作主演的喜劇片《羞羞的鐵拳》在中國(guó)內(nèi)地上映,在片中飾演霸道腹黑的拳王吳良,該劇以22.13億票房收官；隨后,他參與演出的抗戰(zhàn)劇《秋收起義》在湖南衛(wèi)視播出；同年,薛皓文受邀出席花椒之夜。2019年,薛皓文與郭曉東,徐悅等合作主演的都市刑偵劇《天下無詐》在北京衛(wèi)視播出,在劇中飾演身手矯健,辦案效率高的反電詐十支隊(duì)隊(duì)員涂門；隨后,他主演的刑偵緝毒劇《善始善終》在愛奇藝視頻播出,在劇中飾演心狠手辣的大毒梟,地頭蛇顧濤；同年,與劉燁,馬伊琍等共同主演的都市創(chuàng)業(yè)劇《在遠(yuǎn)方》在浙江衛(wèi)視,東方衛(wèi)視播出；之后,而其參演的都市探險(xiǎn)劇《黃金瞳》和仙俠劇《宸汐緣》也于同年相繼播出。2020年,薛皓文與李東學(xué),于越合作主演的獻(xiàn)禮劇《奮進(jìn)的旋律》在央視一套播出,在劇中飾演內(nèi)向執(zhí)著的學(xué)霸,外表沉靜,骨子里青春叛逆的李濱；隨后,其參演的檢察法治劇《巡回檢察組》在湖南衛(wèi)視首播；同年,主演的文化探秘劇《昆侖·絲路寶藏》開機(jī)。2021年,薛皓文主演的抗戰(zhàn)劇《代號(hào)·山豹》開播,他在劇中飾演幫助共產(chǎn)黨員的忠義土匪姚三合；同年,主演的諜戰(zhàn)懸疑片《堡壘》開機(jī)。2022年,薛皓文與朱亞文,萬茜主演的都市劇《簡(jiǎn)言的夏冬》播出。2023年11月24日,參演的電影《靠近我一點(diǎn)》上映。

影視類獲獎(jiǎng)時(shí)間獎(jiǎng)項(xiàng)名稱獲獎(jiǎng)作品獲獎(jiǎng)結(jié)果2006大學(xué)生電影節(jié)最佳新人獎(jiǎng)離別也是愛提名